In dit artikel wordt uitleg gegeven over hoe de nieren urine vormt. 

In een ander artikel wordt de anatomie en fysiologie van de nieren belicht.

 

Urinevorming bestaat uit drie processen:

1. Glomerulaire filtratie; weefselextract wordt gescheiden van het bloed.
2. Tubulaire resorptie; alles wat het lichaam nodig heeft wordt geresorbeerd.
3. Tubulaire secretie; sommige stoffen worden aan de urine toegevoegd voor het chemisch evenwicht van het lichaam. 

 

 

 

 

Stap 1: Glomerulaire filtratie

Glomerulaire filtratie is een passief proces waarbij hydrostatische druk een rol speelt. De glomerulus is een veel efficiëntere filter dan andere kluwen haarvaten. Dit komt door het grote oppervlak van het filtratie membraan, wat zeer permeabel is voor water en andere opgeloste stoffen. Verder is de bloeddruk in de glomerulus veel hoger, wat resulteert in een veel hogere netto filtratie druk (net filtration pressure).

Grotere moleculen blijven in de haarvaten, waardoor de osmolariteit van het haarvat hoog blijft en zo niet al het water uit het haarvat naar de tubules gaat.

 

Net filtration pressure

Glomerular hydrostatic pressure (HPg), eigenlijk glomerular blood pressure, ‘duwt’ het water en opgeloste stoffen uit het haarvat door het filtratie membraan. De HPg wordt tegengewerkt door twee andere krachten: colloid osmotic pressure of glomerular blood (OPg) en capsular hydrostatic pressure (HPc), welke wordt veroorzaakt door de vloeistof in de glomerular capsule.

De netto filtratie druk of net filtration pressure (NFP) = HPg – (OPg + HPc)

 

Glomerular filtration rate

De glomerular filtration rate of GFR is het volume filtraat dat elke minuut wordt gevormd door alle glomeruli van de nieren. Factoren die de GFR beïnvloeden zijn:

1.     Het totale oppervlak beschikbaar voor filtratie.

2.     Permeabiliteit van het filtratie membraan.

3.     NFP (netto filtration pressure)

De GFR is recht evenredig met de NFP.

 

Regulatie van glomerular filtratie

GFR wordt gereguleerd door zowel intrinsieke als extrinsieke controles. 

 

Intrinsieke controles: autoregulatie

Door aanpassing van zijn eigen weerstand tegen de bloedstroom, het zogeheten autoregulatie, kan de nier een constante GFR handhaven. De autoregulatie bestaat uit twee typen:

1.     Myogenic mechanism.

 - Bij een hoge bloeddruk trekken de afferente arteriolen samen, waardoor minder bloed de glomerulus in stroomt en zo wordt hiermee  voorkomen dat de bloeddruk in de glomerulus te hoog wordt.

- Bij een lage bloeddruk verwijden de afferente arteriolen, waardoor de glomerular hydrostatic pressure omhoog gaat.

2.     Tubuloglomerular feedback mechanism.

Dit mechanisme wordt gereguleerd door de macula densa cellen van de juxtaglomerular apparatus. Zij reageren op de NaCl concentratie van het filtraat.

- Wanneer de GFR omhoog gaat, is er niet genoeg tijd voor resorptie en blijft de concentratie NaCl in het filtraat hoog. Hierdoor geven de macula densa cellen een vasoconstrictor (waarschijnlijk ATP) af, waardoor constrictie plaatsvindt van de afferente arteriolen.

- Wanneer de GFR laag is, is de NaCl concentratie in het filtraat laag en wordt de vasoconstrictor geïnhibeerd. Dit leidt tot vasodilatatie van de afferente arteriolen.

 

 

Extrinsieke controles: neurale en hormonale mechanismen

Het doel van de extrinsieke controles, die de GFR reguleren, is om de bloeddruk te handhaven.

1.     Sympathetic nervous system controls.

Normaal gesproken zijn de nier(slag)aderen gedilateerd (ontspannen) en heeft autoregulatie de overhand. Alleen bij extreme stress- en noodsituatie kan dit systeem de overhand nemen.

- Norepinephrine (neurotransmitter) wordt afgegeven door de sympatische zenuwvezels en binden aan de alpha-adrenerge receptoren op de gladde spieren, waardoor de afferente arteriolen samentrekken. Dit activeert indirect het renin-angiotensin mechanisme door stimulatie van de macula densa cellen. Ook stimuleert het sympatische zenuwstelsel direct de granular cellen om renine af te geven.

2.     Renin-angiotensin mechanism.

Dit mechanisme wordt geactiveerd wanneer verschillende stimuli de granular cellen het hormoon renine laten afgeven. Renine bindt enzymatisch aan angiotensinogen, een plasma globulin gemaakt door de lever, en zet het om in angiotensin I. Dit wordt weer omgezet in angiotensin II door het angiotensin converting enzyme (ACE).

Op vijf manieren stabiliseert angiotensin II de bloeddruk en het extracellulaire vloeistof volume:

 

1.     Het fungeert als een vasoconstrictor, waardoor de gladde spieren van de arteriolen samentrekken.

Gevolg: Bloeddruk gaat omhoog.

2.     Het stimuleert resorptie van natrium.

- Direct: door inwerking op de tubules.

- Indirect: door stimuleren van aldosteron afgifte vanuit de bijnierschors.

Gevolg: Doordat water natrium osmotisch volgt, gaat het bloedvolume omhoog en dus ook de bloeddruk.

3.     Het stimuleert de hypothalamus om het antidiuretisch hormoon (ADH) af te geven en het activeert het hypothalamus ‘dorst centrum’.

Gevolg: Bloedvolume gaat omhoog.

4.     Het verlaagt de peritubular capillary hydrostatic pressure. Deze drukverlaging komt doordat de efferente arteriolen samentrekken.

Gevolg: Vergroot vloeistof resorptie

5.     Angiotensin II werkt in op de glomerular mesangial cellen, zodat deze samentrekken. Hierdoor neemt het oppervlak van de glomerulaire haarvaten wat beschikbaar is voor filtratie af.

Gevolg: GFR gaat omlaag

NB: Alle effecten van Angiotensin II zijn gericht op het herstel van het bloedvolume en de bloeddruk. De 1e twee effecten zijn het belangrijkst.

 

Factoren die de renine afgifte activeren:

• Verminderde rekking van de granular cellen.

Als de bloeddruk lager is dan 80 mm Hg, vermindert de rekking van de granular cellen en dit stimuleert deze tot afgifte van renine.

• Stimulatie van de granular cellen door geactiveerde macula densa.

Wanneer de macula densa cellen een lage NaCl concentratie registreren (langzaam filtraat), stimuleren ze de granular cellen om renine af te geven. Dit doen ze door:

- Verminderde afgifte van ATP

- Meer afgifte van prostaglandine PGE2

• Directe stimulatie van granular cellen.

Dit gebeurt via de b1-adrenerge receptor door de sympatische zenuwen.

 

 

Andere factoren die van invloed zijn op GFR

1.     Prostaglandine E2 (PGE2): De vasodilaterende PGE2 gaat de vasoconstrictie tegen door norepinephrine en angiotensin II. Dit voorkomt nierschade, terwijl het reageert op het lichaam.

2.     Intrarenal angiotensin II: Dit wordt door de nier zelf gemaakt, en het versterkt het effect van het hormoon angiotensin II. Het ‘dempt’ de vasoconstrictie door het veroorzaken van PGE2 afgifte.

3.     Adenosine: Kan worden afgegeven of worden geproduceerd van ATP afgegeven door de macula densa cellen. Het functioneert als een vasodilator, maar laat de renal vasculature samentrekken. 

 

 

 

Stap 2: Tubulaire Resorptie

Tubulaire resorptie is een selectief transepitheel proces die begint zodra het filtraat de proximale tubules binnengaat. Via de transcellulaire of paracellulaire route komen geresorbeerde substanties weer in de bloedbaan terecht.

- Transcellulaire route: de substanties gaan via het luminale membraan, cytosol, en het basolaterale membraan van de tubule cel en dan het endotheel van de peritubulaire haarvaten.

- Paracellulaire route: de substanties worden tussen de tubule cellen getransporteerd. Transport via deze route is echter beperkt door de ‘tight junctions’. In het proximale nefron zijn deze tight junctions nogal lek waardoor ionen zoals Ca2+, Mg2+, K+ en Na+ via deze route gaan.

Resorptie kan via actief of passief transport. 

 

 

 

Natrium resorptie

Natrium resorptie is altijd actief, en gaat via de transcellulaire route. 

De nummers komen overeen met de nummers in het plaatje.

1. Na+ wordt via primair actief transport uit de tubule cel getransporteerd met behulp van de Na+/K+ ATPase pomp aanwezig in het basolaterale membraan.

Na+ wordt door de waterstroom meegenomen naar de peritubulaire haarvaten. Deze waterstroom is snel doordat het bloed in de haarvaten een lage hydrostatische druk heeft en een hoge osmotische waarde.

2. Door de elektrochemische gradiënt stroomt Na+ via secundaire actieve transport (symport of antiport) carriers of via gefaciliteerde diffusie door ionkanalen naar de tubule cellen. Dit gebeurt doordat:

- De pomp de intracellulaire Na+ concentratie laag houdt.

- De K+ die in de tubule cel wordt gepompt diffundeert meteen vanuit de cel naar de ‘interstitial fluid’ via lekkanalen. Hierdoor blijft een netto negatieve lading achter binnenin de cel. 

 

Resorptie van voedingsstoffen, water en ionen

 

3. Resorptie van organische moleculen (glucose, aminozuren, lactaat en vitaminen) gaat met behulp van co-transport van Na+ via deze secundaire actieve transport carriers of via gefaciliteerde diffusie.

4. Door de resorptie van Na+ en andere substanties ontstaat er een sterke osmotische gradiënt, en wordt water via de aquaporines geresorbeerd.

- In continue waterdoorlaatbare gebieden zoals de PCT, zijn aquaporines constante componenten van de tubule cel membranen. Doordat deze kanalen altijd aanwezig zijn, is resorptie van water ‘verplicht’ -> obligatory water reabsorption. 

- Aquaporines zijn afwezig in de membranen van de verzamelkanaaltjes, behalve als het antidiuretisch hormoon (ADH) aanwezig is. 

5. en 6. Wanneer water de tubules verlaat, blijft de concentratie van de opgeloste stoffen in het filtraat hoog. Deze volgen dan ook hun concentratie gradiënten naar de peritubulaire haarvaten. Via dit passief transport worden lipide-oplosbare substanties, bepaalde ionen, en ureum geresorbeerd.

Verklaart ook waarom lipide-oplosbare farmaca moeilijk uit te scheiden zijn. Zij diffunderen gewoon door de membranen, hun concentratie gradiënten volgend. 

6. Door resorptie van Na+ ontstaat er een elektrisch gradiënt waardoor er een passieve resorptie plaatsvindt van anionen (vooral Cl-) om de ladingen in het filtraat en plasma weer neutraal te krijgen. 

 

 

Voor elke stof is een transport maximum (Tm). Wanneer alle transporters verzadigd zijn, dus gebonden zijn aan een stof, wordt de overmaat uitgescheiden in de urine.

Passieve tubulaire resorptie omvat osmose, diffusie en gefaciliteerde diffusie. Hierbij volgen stoffen hun elektrochemische gradiënten zonder hulp van ATP.

 

 

Resorberende mogelijkheden van de tubules en verzamelkanaaltjes

Proximal convoluted tubule

In deze tubules vindt de meeste resorptie plaats. 

Geresorbeerde stoffen	Mechanisme
Natrium ionen (Na+)	Primair actief transport via basolaterale Na+/K+-pomp; zorgt voor een elektrochemisch gradiënt voor passieve diffusie, osmose en secundair actief transport (cotransport) met Na+
Alle voedingsstoffen (glucose, aminozuren, vitaminen)	Secundair actief transport met Na+
Cationen (K+, Mg2+, Ca2+ etc)	Passieve paracellulaire diffusie gedreven door elektrochemische gradiënt
Cl-	Passieve paracellulaire diffusie gedreven door elektrochemische gradiënt
HCO3-	Secundair actief transport verbonden met H+ secretie en Na+ resorptie
Water	Osmose; gedreven door resorptie van opgeloste stoffen (‘verplicht’)
Lipide-oplosbare stoffen	Passieve diffusie gedreven door de concentratie gradiënt die wordt gecreëerd door resorptie van water
Ureum	Passieve paracellulaire diffusie gedreven door elektrochemische gradiënt; soms kan er ook transcellulaire gefaciliteerd diffusie plaatsvinden
Kleine eiwitten	Worden opgenomen dmv endocytose en afgebroken tot aminozuren

 

Lus van Henle

In het dalende deel van de lus van Henle wordt er alleen water geresorbeerd (geen resorptie van opgeloste stoffen).

In het stijgende deel van de lus van Henle wordt er geen water geresorbeerd, maar vindt er passieve en actieve resorptie van opgeloste stoffen plaats.

- In het dunne deel vindt passieve resorptie van Na+ plaats (door concentratie gradiënt gecreëerd door waterresorptie)

- In het dikke deel zorgt een Na+/K+/2Cl- symporter voor de resorptie van Na+. Ook heeft het dikke deel een Na+/H+ antiporter. 

 

	Geresorbeerde stoffen	Mechanisme
Dalende deel	Water	Osmose
Stijgende deel	Na+, Cl-, K+	Secundair actief transport van Cl-, Na+ en K+ via de Na+/K+/2Cl- cotransporter in het dikke deel; Paracellulaire diffusie van Na+; Na+/H+ antiport
	Ca2+, Mg2+	Passieve paracellulaire diffusie gedreven door elektrochemische gradiënt

 

 

Distal convoluted tubule en verzamelkanaaltje

De resorptie in deze kanalen is afhankelijk van de behoeften van het lichaam en wordt gereguleerd door hormonen: aldosteron voor Na+, ADH voor water en PTH voor Ca2+.

• ADH: Door ADH worden de verzamelkanaaltjes permeabel voor water doordat er aquaporines in de luminale membranen worden gebouwd.
• Aldosteron: Bij een laag bloedvolume of lage bloeddruk, een lage extracellulaire Na+ concentratie (hypnatremia) of hoge extracellulaire K+ concentratie (hyperkalemia) geeft de bijnierschors dit hormoon af aan het bloed.

-Hyperkalemia stimuleert direct de bijnierschors tot afgifte van aldosteron.

- Bij de andere condities wordt het renine-angiotensin mechanisme geactiveerd wat uiteindelijk leidt tot afgifte van aldosteron.

- Aldosteron werkt in op de principal cellen van de verzamelkanaaltjes en op de cellen van DCT. Hij stimuleert ze tot meer synthese van luminale Na+ en K+ kanalen en meer basolaterale Na+/K+ ATPases.

Resultaat: bijna geen natrium wordt uitgescheiden --> water volgt natrium --> verhoging bloedvolume en dus bloeddruk natrium wordt geresorbeerd --> kalium gaat lumen in --> verlaging kalium concentratie in het bloed

• ANP (atrial natriuretic peptide): reduceert Na+ concentratie in het bloed, en verlaagt hierbij dus het bloedvolume en de bloeddruk. ANP wordt afgegeven door atriale hartcellen. 

 

Distal convoluted tubule

Geresorbeerde stoffen	Mechanisme
Na+, Cl-	Primair actief Na+ transport bij basolateraal membraan; secundair actief transport bij luminaal membraan via Na+/Cl- symporter en kanalen; aldosteron gereguleerd.
Ca2+	Passieve opname via PTH kanalen in het luminaal membraan; primair en secundair actief transport (antiport met Na+) in het basolateraal membraan.

 

 

Verzamelkanaaltjes

 

Geresorbeerde stoffen	Mechanisme
Na+, H+, K+, HCO3-, Cl-	Primair actief transport van Na+ (aldosteron nodig); passieve paracellulaire diffusie van Cl-; cotransport van H+, Cl- en HCO3-; K+ wordt zowel geresorbeerd als uitgescheiden (afhankelijk van aldosteron).
Water	Osmose; gecontroleerde waterresorptie; ADH nodig voor aquaporines
Ureum	Gefaciliteerde diffusie

 

 

 

Stap 3: Tubulaire secretie

Tubulaire secretie is eigenlijk omgekeerde resorptie. Stoffen zoals H+, K+, NH4+, creatinine gaan vanuit de peritubulaire haarvaten door de tubule cellen naar het filtraat of ze worden gesynthetiseerd in de tubule cellen en worden vervolgens uitgescheiden. Secretie vindt voornamelijk plaats in de PCT.

Tubulaire secretie is belangrijk voor:

1. Uitscheiden van stoffen, zoals bepaalde farmaca, die sterk gebonden zijn aan plasma eiwitten. Plasma eiwitten worden namelijk niet gefilterd dus worden de stoffen die daaraan gebonden zijn ook niet gefilterd.
2. Verwijderen van ongewenste stoffen of eindproducten die zijn geresorbeerd door passieve processen.
3. Uitscheiding van teveel aan K+. Alle K+ in het filtraat wordt namelijk geresorbeerd door de PCT en het stijgende deel van de lus van Henle. Al het kalium in de urine komt door secretie (in DCT en verzamelkanaaltjes) gedreven door aldosteron.
4. Regelen van bloed pH. Wanneer pH te laag is, zal er meer H+ worden uitgescheiden en de HCO3- wordt dan behouden. Wanneer de pH te hoog is, wordt er Cl- geresorbeerd ipv HCO3-. 

 

 

 

Regulatie van urine concentratie en volume

De nieren houden de concentratie van het bloedplasma constant door het reguleren van de nierconcentratie en volume. Dit doen zij met behulp van countercurrent mechanismen: de interactie tussen de filtraatstroom in de lange lus van Henle van juxtamedularry nefronen (countercurrent multiplier) en de bloedstroom in de vasa recta (countercurrent exchanger).

De osmolariteit in de renal cortex is gelijk aan die van het bloedplasma (ongeveer 300 mOsm), maar loopt op in de medulla tot 1200 mOsm.

De countercurrent multiplier

De countercurrent multiplier komt tot stand door twee factoren:

1.     Het dalende deel van de lus van Henle is impermeabel voor opgeloste stoffen (NaCl) en vrij permeabel voor water. Hierdoor is het filtraat zeer geconcentreerd.

2.     Het stijgende deel van de lus van Henle is permeabel voor NaCl maar impermeabel voor water. Door de hoge concentratie in het stijgende deel van de lus en de lage concentratie in de interstitial fluid vindt er Na+ en Cl- resorptie plaats. Deze is zowel passief (dunne gedeelte) als actief (via Na/K/2Cl-cotransporter dikke gedeelte). Doordat het (bijna) al het zout verliest, maar niet het water, wordt het filtraat zeer verdund. Uiteindelijk, bij de DCT, is het zelfs hypotonisch aan het bloedplasma en interstitial fluids.

Er is een constante verschil in concentratie tussen de twee lussen van Henle en tussen het stijgende deel van de lus en de interstitial fluid.

Het dalende deel produceert dus een geconcentreerde filtraat, dat het stijgende deel gebruikt om een hoge osmolariteit van de interstitial fluid in de medulla en een medullary osmotische gradiënt te realiseren.

 

Recycling van ureum

Ureum vormt een belangrijk deel van de medullary osmotische gradiënt. Door gefaciliteerde diffusie komt ureum via het dunne deel van het stijgende deel van de lus van Henle in het filtraat. In de verzamelkanaaltjes wordt water geresorbeerd en blijft ureum achter; diep in de medulla is ureum sterk geconcentreerd en wordt door gefaciliteerde diffusie uit de tubule getransporteerd naar de interstitial fluid van de medulla en van daaruit weer terug in het stijgende deel van de lus van Henle getransporteerd. Ureum in de interstitial fluid draagt bij aan de hoge osmolariteit in de medulla.

 

De Countercurrent exchanger

De vasa recta functioneert als een countercurrent exchanger die de osmotische gradiënt in standhoudt. Ze zijn zeer permeabel voor water en NaCl.

Het bloed in de vasa recta stroomt in de tegengestelde richting van het filtraat: tegenstroomprincipe.

- Dalend deel van de vasa recta: dit stroomt langs het stijgende deel van de lus van Henle, waar het water verliest en zout opneemt (de interstitial fluid heeft hier namelijk een verhoogde concentratie) --> verhoging osmotische waarde van het bloed. 

- Stijgend deel van de vasa recta: dit stroomt langs het dalende deel van de lus van Henle. Door de verhoogde osmotische waarde van het bloed neemt het water op en verliest het zout. Het water dat de vasa recta hier opneemt, is dus niet alleen het water dat verloren is door het dalende deel, maar ook het water dat van het dalende deel van de lus van Henle afkomstig is. Het volume van het bloed aan het eind van de vasa recta is dus groter dan in het begin.

 

 

Vorming van geconcentreerde of verdunde urine

Zonder de medullary osmotische gradiënt zou de concentratie niet boven de 300mOsm (concentratie van de interstitial fluid) komen, zodat je lichaam niet in staat is het teveel aan stoffen uit te scheiden en de osmolariteit van het lichaam te verlagen.

Het regelen van de resorptie van water vanuit het filtraat gebeurt door middel van ADH. Dit inhibeert de urine output, doordat aquaporines in het luminale membraan van de principal cellen wordt gebouwd. Hoeveelheid ADH bepaalt de hoeveelheid aquaporines en dus de hoeveelheid water die geresorbeerd wordt.

Verdunde urine

Het filtraat dat door het stijgende deel van de lus van Henle gaat is al verdund. Dus wanneer er geen ADH wordt afgegeven, zal dit de urine worden die naar de pelvis wordt vervoerd. De voorurine kan zelfs nog verder verdund worden, doordat Na+ en andere ionen vanuit het filtraat worden geresorbeerd door de DCT en de verzamelkanaaltjes.

Geconcentreerde urine

Vorming van geconcentreerde urine hangt af van de medullary osmotische gradiënt en van ADH. In de verzamelkanaaltjes kan water (gevolgd door ureum) geresorbeerd worden indien ADH aanwezig is. De waterresorptie is dus afhankelijk van ADH ® facultatief water resorptie.

 

 

Overzicht

PCT

·            65% van filtraat volume geresorbeerd

·            Na+, glucose, aminozuren en andere voedingsstoffen actief getransporteerd; water en andere ionen volgen passief

·            H+ en NH4+ secretie en HCO3- resorptie om bloed pH te handhaven

·            Uitscheiding van sommige farmaca

 

Dalende deel van de lus van Henle

·            Vrij permeabel voor water

·            Impermeabel voor NaCl

·            Filtraat is sterk geconcentreerd doordat water wordt geresorbeerd (osmose)

 

Stijgende deel van de lus van Henle

·            Impermeabel voor water

·            Permeabel voor NaCl

·            Filtraat is sterk verdund doordat zout wordt geresorbeerd

 

DCT

·            Na+ resorptie gereguleerd door aldosteron

·            Ca2+ resorptie gereguleerd door PTH (bijschildklier hormoon)

·            Cl- gecotransporteerd met Na+

 

Verzamelkanaaltje

·            Water resorptie door de aquaporines gereguleerd door ADH

·            Na+ resorptie en K+ secretie gereguleerd door aldosteron

·            H+ en HCO3- resorptie of secretie om bloed pH te handhaven

·            Ureum resorptie (wordt vergroot door ADH)